Profesor de Derecho Penal en la Facultad de Derecho de la Universidad Central de Madrid. Por su protesta contra las vejaciones sufridas por Miguel de Unamuno por parte de la dictadura de Miguel Primo de Rivera, estuvo confinado en las Islas Chafarinas en 1926. Renunció entonces a su cátedra en protesta por la intromisión de la dictadura en la universidad.

En 1931 ingresó en el PSOE y elegido diputado a las Cortes Constituyentes, presidiendo la comisión parlamentaria encargada de elaborar la nueva Constitución republicana. Director del Instituto de Estudios Penales, creado por Victoria Kent, participó en la redacción del Código Penal de 1932. Perteneciente a la llamada «ala moderada» del PSOE, fue vicepresidente de las Cortes salidas de las elecciones de febrero de 1936, en las que venció el Frente Popular. Como vicepresidente de las Cortes sufrió el 12 de marzo el primer atentado de la Falange contra un miembro del nuevo gobierno. Salvó la vida, no así su escolta. Durante la Guerra Civil Española ocupó cargos diplomáticos para la República en Polonia y Checoslovaquia, además de representar a España ante la Sociedad de Naciones.

La depuración como catedrático, sin lugar a proceso contradictorio alguno, se produjo mediante Orden Ministerial en febrero de 1939, junto a otros catedráticos:

… se separa definitivamente por ser pública y notoria la desafección de los catedráticos universitarios que se mencionarán al nuevo régimen implantado en España. No solamente por sus actuaciones en las zonas que han sufrido y en las que sufren la dominación marxista, sino también por su pertinaz política antinacionalista y antiespañola en los tiempos precedentes al Glorioso Movimiento Nacional.

La evidencia de sus conductas perniciosas para el país hace totalmente inútiles las garantías procesales que, en otro caso constituyen la condición fundamental en todo enjuiciamiento, y por ello, este Ministerio ha resuelto separar definitivamente del servicio y dar de baja en sus respectivos escalafones a los señores: Luis Jiménez de Asúa, Fernando de los Ríos Urruti, Felipe Sánchez Román y José Castillejo Duarte, catedráticos de Derecho;José Giral Pereira, catedrático de Farmacia; Gustavo Pittaluga Fattorini y Juan Negrín López, catedráticos de Medicina; Blas Cabrera Felipe, catedrático de Ciencias; Julián Besteiro Fernández, José Gaos González Pola y Domingo Barnés Salinas, catedráticos de Filosofía y Letras, todos ellos de la Universidad de Madrid. Pablo Azcárate Flórez, Demófilo de Buen Lozano, Mariano Gómez González y Wenceslao Roces Suárez, catedráticos excedentes de Derecho

Orden del 3 de febrero de 1939, Ministerio de Educación Nacional.

Terminada la guerra se exilió en Argentina, donde continuó su carrera docente en la Universidad Nacional de La Plata y en la Universidad Nacional del Litoral, además de dirigir el Instituto de Derecho Penal y Criminología de la Universidad de Buenos Aires hasta el golpe militar de 1966. Dirigió la Revista de Derecho Penal y Criminología hasta su fallecimiento. Su Tratado de Derecho Penal en siete tomos ha sido considerada una de las obras maestras de la materia. Refiriéndose a la misma, el penalista brasileño Nelson Hungría ha dicho que:

Si por una catástrofe atómica se perdieran todos los escritos sobre Derecho Penal pero se salvase el Tratado de Jiménez de Asúa, las generaciones futuras no habrían perdido nada.

Nelson Hungría

Mantuvo una estrecha relación con las organizaciones estudiantiles reformistas argentinas. Entre sus discípulos se destacaron Enrique Bacigalupo. El actual miembro del Tribunal Superior de España y Guillermo Estévez Boero, quien sería presidente de la Federación Universitaria Argentina (FUA) y luego diputado nacional por el Partido Socialista de la Argentina (PSA); y Manuel de Rivacoba, Catedrático de Derecho Penal y Ministro sin cartera en el gobierno en el exilio de la República Española.

En 1962 se le nombró presidente de la República Española en el exilio, cargo que ocupó hasta su fallecimiento en 1970.